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Groupe pharmacologique - Alpha-bloquants

Les préparations de sous-groupes sont exclues. Activer

Description

Les médicaments capables de dépister les récepteurs postsynaptiques alpha-adrénergiques à partir du contact avec un médiateur (noradrénaline) ou les adrénomimétiques circulant dans le sang (adrénaline endogène, médicaments) sont divisés en alpha sélectif.1-bloquants adrénergiques (alfuzosine, prazosine, doxazosine, tamsulosine, terazosine, etc.) et non sélectifs, bloquants et alpha1-, et alpha2-récepteurs adrénergiques (phentolamine, tropodiphène, alcaloïdes de l'ergot et leurs dérivés, nicergoline, proproxane, butyroxan, etc.). Les préparations de ce groupe empêchent le passage des impulsions vasoconstrictives à travers les synapses adrénergiques et provoquent ainsi la dilatation des artérioles et des précapillaires. Un autre effet véhiculé par le blocus alpha1-les récepteurs adrénergiques, est l'amélioration de l'urodynamique avec l'hyperplasie bénigne de la prostate (voir Moyens affectant le métabolisme de la prostate et correcteurs urodynamiques).

Alpha1-bloquant - Groupe - Liste des médicaments

Dalfaz

Action pharmacologique: Récepteurs alpha 1 adrénergiques bloqueurs (principalement dans la région de la prostate, de l’urètre et du triangle de la vessie). Il réduit la pression dans l'urètre et la résistance à l'écoulement de l'urine, facilite la miction et l'élimine.

Indications: Troubles fonctionnels de la miction dans l'hyperplasie bénigne de la prostate.

Dalfaz retard

Action pharmacologique: Récepteurs alpha 1 adrénergiques bloqueurs (principalement dans la région de la prostate, de l’urètre et du triangle de la vessie). Il réduit la pression dans l'urètre et la résistance à l'écoulement de l'urine, facilite la miction et l'élimine.

Indications: Troubles fonctionnels de la miction dans l'hyperplasie bénigne de la prostate.

Dalfaz CP

Action pharmacologique: Récepteurs alpha 1 adrénergiques bloqueurs (principalement dans la région de la prostate, de l’urètre et du triangle de la vessie). Il réduit la pression dans l'urètre et la résistance à l'écoulement de l'urine, facilite la miction et l'élimine.

Indications: Troubles fonctionnels de la miction dans l'hyperplasie bénigne de la prostate.

Doxazosine

Action pharmacologique: inhibiteur compétitif sélectif des récepteurs alpha1-adrénergiques postsynaptiques (l'affinité pour les récepteurs alpha1 est 600 fois supérieure à celle de l'alpha2), réduit l'OPSS, met en garde la vasoconstriction causée par les catécholamines, qui conduit finalement à une diminution.

Indications: Hypertension artérielle (y compris symptomatique), CHF. Hyperplasie bénigne de la prostate.

Doksazozin-Vero

Action pharmacologique: inhibiteur compétitif sélectif des récepteurs alpha1-adrénergiques postsynaptiques (l'affinité pour les récepteurs alpha1 est 600 fois supérieure à celle de l'alpha2), réduit l'OPSS, met en garde la vasoconstriction causée par les catécholamines, qui conduit finalement à une diminution.

Indications: Hypertension artérielle (y compris symptomatique), CHF. Hyperplasie bénigne de la prostate.

Doxazosine-ratiopharm

Action pharmacologique: inhibiteur compétitif sélectif des récepteurs alpha1-adrénergiques postsynaptiques (l'affinité pour les récepteurs alpha1 est 600 fois supérieure à celle de l'alpha2), réduit l'OPSS, met en garde la vasoconstriction causée par les catécholamines, qui conduit finalement à une diminution.

Indications: Hypertension artérielle (y compris symptomatique), CHF. Hyperplasie bénigne de la prostate.

Doxaprostan

Action pharmacologique: inhibiteur compétitif sélectif des récepteurs alpha1-adrénergiques postsynaptiques (l'affinité pour les récepteurs alpha1 est 600 fois supérieure à celle de l'alpha2), réduit l'OPSS, met en garde la vasoconstriction causée par les catécholamines, qui conduit finalement à une diminution.

Indications: Hypertension artérielle (y compris symptomatique), CHF. Hyperplasie bénigne de la prostate.

Examen complet de tous les types de bloqueurs adrénergiques: sélectif, non sélectif, alpha, bêta

De cet article, vous apprendrez ce que sont les adrénobloquants, en quels groupes ils sont divisés. Le mécanisme de leur action, les indications, la liste des médicaments bloquants.

Adrénolytiques (bloqueurs adrénergiques) - groupe de médicaments qui bloquent l'influx nerveux qui réagit à la noradrénaline et à l'adrénaline. Leur effet médicinal est opposé à celui de l'adrénaline et de la noradrénaline sur le corps. Le nom de ce groupe pharmaceutique parle de lui-même - les médicaments qu'il contient "interrompent" l'action des récepteurs adrénergiques situés dans le cœur et les parois des vaisseaux sanguins.

Ces médicaments sont largement utilisés en cardiologie et dans la pratique thérapeutique pour le traitement des maladies vasculaires et cardiaques. Les cardiologues les prescrivent souvent aux personnes âgées atteintes d'hypertension artérielle, d'arythmie cardiaque et d'autres pathologies cardiovasculaires.

Classification des bloqueurs adrénergiques

Dans les parois des vaisseaux sanguins, il existe 4 types de récepteurs: les récepteurs bêta-1, bêta-2, alpha-1 et alpha-2-adrénergiques. Les plus courants sont les alpha-bloquants et les bêta-bloquants, qui "désactivent" les récepteurs correspondants de l'adrénaline. Il existe également des alpha-bêta-bloquants qui bloquent simultanément tous les récepteurs.

Les moyens de chaque groupe peuvent être sélectifs, en interrompant sélectivement un seul type de récepteur, par exemple alpha-1. Et non sélectif avec blocage simultané des deux types: beta-1 et -2 ou alpha-1 et alpha-2. Par exemple, les bêta-bloquants sélectifs ne peuvent affecter que le bêta-1.

Le mécanisme d'action général des bloqueurs adrénergiques

Lorsque la noradrénaline ou l'adrénaline sont libérées dans le sang, les récepteurs adrénergiques réagissent instantanément en le contactant. À la suite de ce processus, les effets suivants se produisent dans le corps:

  • les navires sont rétrécis;
  • le pouls s'accélère;
  • la pression artérielle augmente;
  • la glycémie augmente;
  • les bronches se dilatent.

S'il existe certaines maladies, par exemple l'arythmie ou l'hypertension, de tels effets sont indésirables pour une personne, car ils peuvent provoquer une crise hypertensive ou une rechute de la maladie. Les bloqueurs adrénergiques "désactivent" ces récepteurs, ils agissent donc exactement de la même manière:

  • dilater les vaisseaux sanguins;
  • diminution du rythme cardiaque;
  • prévenir l'hyperglycémie;
  • lumière bronchique étroite;
  • abaisser la pression artérielle.

Ce sont des actions communes caractéristiques de tous les types d'agents du groupe adrénolytique. Mais les médicaments sont divisés en sous-groupes en fonction de l’effet sur certains récepteurs. Leurs actions sont légèrement différentes.

Effets secondaires communs

Tous les bloqueurs adrénergiques (alpha, beta) sont communs à:

  1. Mal de tête
  2. Fatigue
  3. Somnolence.
  4. Vertiges.
  5. Nervosité accrue.
  6. Syncope possible à court terme.
  7. Perturbation de l'activité normale de l'estomac et digestion.
  8. Réactions allergiques.

Comme les médicaments de différents sous-groupes ont des effets de guérison légèrement différents, les effets indésirables de leur prise diffèrent également.

Contre-indications générales pour les bêta-bloquants sélectifs et non sélectifs:

  • la bradycardie;
  • syndrome des sinus faibles;
  • insuffisance cardiaque aiguë;
  • bloc auriculo-ventriculaire et sino-auriculaire;
  • l'hypotension;
  • insuffisance cardiaque décompensée;
  • allergique aux composants du médicament.

Les bloqueurs non sélectifs ne doivent pas être pris en cas d’asthme bronchique et de maladie vasculaire oblitérante, sélectif - en cas de pathologie de la circulation sanguine périphérique.

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Ces médicaments doivent être prescrits par un cardiologue ou un thérapeute. Une réception indépendante et non contrôlée peut avoir des conséquences graves, voire mortelles, en raison d'un arrêt cardiaque, d'un choc cardiogénique ou anaphylactique.

Alpha bloquants

Action

Les bloqueurs des récepteurs adrénergiques du récepteur Alpha-1 dilatent les vaisseaux sanguins dans le corps: périphérique - rougissement marqué de la peau et des muqueuses; organes internes - en particulier l'intestin avec les reins. Cela augmente le flux sanguin périphérique, améliore la microcirculation tissulaire. La résistance des vaisseaux le long de la périphérie diminue, la pression diminue et sans réflexe, la fréquence cardiaque augmente.

En réduisant le retour du sang veineux vers les oreillettes et l'expansion de la "périphérie", la charge sur le cœur est considérablement réduite. En raison du soulagement de son travail, le degré d'hypertrophie ventriculaire gauche, caractéristique des patients hypertendus et des personnes âgées souffrant de problèmes cardiaques, est réduit.

  • Affecte le métabolisme des graisses. Alpha-AB réduit les triglycérides, le «mauvais» cholestérol et augmente les niveaux de lipoprotéines de haute densité. Cet effet supplémentaire est bénéfique pour les personnes souffrant d'hypertension, atteintes d'athérosclérose.
  • Affecte l'échange de glucides. Lors de la prise de médicaments augmente la sensibilité des cellules contenant de l'insuline. De ce fait, le glucose est absorbé plus rapidement et plus efficacement, ce qui signifie que son niveau n'augmente pas dans le sang. Cette action est importante pour les diabétiques chez qui les alpha-bloquants réduisent le taux de sucre dans le sang.
  • Réduit la sévérité des signes d'inflammation dans les organes du système génito-urinaire. Ces outils sont utilisés avec succès dans l'hyperplasie de la prostate pour éliminer certains des symptômes caractéristiques: vidange partielle de la vessie, sensation de brûlure dans l'urètre, mictions fréquentes et nocturnes.

Les alpha-2 bloquants des récepteurs de l'adrénaline ont l'effet inverse: resserrer les vaisseaux sanguins, augmenter la pression artérielle. Par conséquent, la pratique en cardiologie n'est pas utilisée. Mais ils traitent avec succès l'impuissance chez les hommes.

Liste de médicaments

Le tableau contient une liste de noms génériques internationaux de médicaments du groupe des bloqueurs des récepteurs alpha.

Bloquants adrénergiques alpha 1

Les alpha1-bloquants sélectifs inhibent l'activité fonctionnelle de α 1A / D - les récepteurs adrénergiques, qui entraînent une augmentation de la lumière de l'urètre et du col de la vessie, améliorent l'irrigation sanguine du detrusor, augmentent le métabolisme du muscle de la vessie.

Ce groupe comprend les médicaments alfuzosine (Dalfaz), tamsulosine (Omnik, Revokarin, Tamsulon-FS, Fokusin), prazosine, doxazosine (Artezin, Zokson, Kamiren, Kardura, Tonokardin), terazosine (Kornam, Setegis).

α 1A -les récepteurs sont situés principalement dans la zone «triangle» de la prostate, le col de la vessie et la partie prostatique de l'urètre. Α prévaloir dans le détracteur 1D -récepteurs.

Médicaments de ce groupe α 1A / D -les récepteurs adrénergiques, ce qui conduit à une diminution de la pression dans l'urètre, à l'élimination des symptômes d'obstruction des voies urinaires et de la dysurie avec l'hyperplasie bénigne de la prostate.

Après ingestion d'alfuzosine à une dose de 5 mg, la concentration maximale est atteinte au bout de 3 heures et s'élève à 10,3 ng / ml. Biodisponibilité - 45–53%. Liaison aux protéines plasmatiques - 90%. La demi-vie d'élimination est de 8 heures Le médicament est métabolisé par le foie. Excrété principalement avec la bile et les matières fécales sous forme de métabolites inactifs; avec de l'urine (11%) - inchangé. Les patients âgés sont absorbés plus rapidement, la concentration maximale et la biodisponibilité augmentent, le volume de distribution diminue, la demi-vie reste inchangée. En cas d'insuffisance rénale, le volume de distribution et la clairance totale augmentent (le degré de liaison aux protéines plasmatiques diminue).

Après administration orale, la tamsulosine est rapidement et presque complètement absorbée dans le tractus gastro-intestinal. La biodisponibilité du médicament est d'environ 100%. Après une dose unique de 0,4 mg par voie orale, la concentration plasmatique maximale de tamsulosine est atteinte au bout de 6 heures.La liaison aux protéines plasmatiques est de 99%. Le volume de distribution est de 0,2 l / kg. Le médicament est lentement métabolisé dans le foie pour former des métabolites pharmacologiquement actifs. Excrété principalement par les reins, 9% du médicament est excrété sous forme inchangée. La demi-vie du médicament en une seule dose est de 10 heures.

Hyperplasie bénigne de la prostate.

Les médicaments de ce groupe ne sont pas utilisés pour l'hypersensibilité, exprimée comme une altération de la fonction hépatique.

Méfiez-vous nommé avec hypotension orthostatique.

Du côté du système génito-urinaire: mictions fréquentes, incontinence urinaire.

Depuis le système cardiovasculaire: hypotension orthostatique, palpitations, tachycardie.

Du côté du système nerveux central: vertiges, tremblements, dépression, somnolence, faiblesse, maux de tête, asthénie.

Au niveau du tube digestif: bouche sèche, nausée. L'alfuzosine peut provoquer une diarrhée.

Autre: manifestations allergiques.

Les α-bloquants non sélectifs, les β-bloquants, les inhibiteurs de la cholinestérase, l'alprostadil, les anesthésiques, les diurétiques, la lévodopa, les antidépresseurs, les antagonistes du calcium, les relaxants musculaires, les nitrates et l'alcool, ainsi que les α1-adrénergiques sélectifs augmentent le risque d'hypertension artérielle.

Lors de l'utilisation d'α sélectif 1 -Les récepteurs adrénergiques associés aux anti-inflammatoires non stéroïdiens, aux corticostéroïdes et aux œstrogènes réduisent le risque de développer une hypotension orthostatique.

La cimétidine augmente la concentration d'alfuzosine et de tamsulosine dans le sang, tandis que le furosémide entraîne une diminution.

Le diclofénac et la warfarine accélèrent l'élimination de la tamsulosine et de l'alfuzosine.

Utilisation des alpha1-bloquants en urologie: quoi de neuf?

Les alpha-bloquants font partie des groupes de médicaments les plus utilisés en urologie. Récemment, les indications pour leur utilisation se sont considérablement développées. Nous avons discuté du domaine d'application des alpha-bloquants avec le Dr. med. A.G. Martov

- Alexey Georgievich, aucun urologue dans sa pratique ne peut se passer de la nomination de bloqueurs alpha. Quels domaines d'application de ce groupe de médicaments mettriez-vous en évidence?

- Le premier, et peut-être l'utilisation traditionnelle des alpha-bloquants en urologie, est le traitement conservateur de l'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP), ou plutôt des symptômes qui y sont associés. De plus, nous utilisons aujourd'hui largement ce groupe de médicaments pour le traitement de la prostatite chronique, pour la prévention et le traitement de la rétention urinaire aiguë, pour le traitement des symptômes des voies urinaires inférieures associés à une résection transuréthrale antérieure de la prostate (TUR), la thermothérapie, divers effets des radiations, troubles neurogéniques de la miction, etc. De plus, les alpha-bloquants sont utilisés avec succès en tant que thérapie lithocinétique et pour le traitement des troubles dysuriques associés à stent ichiem.

- Quel est le mécanisme d'action des alpha-bloquants dans l'HBP?

- Je considère nécessaire de rappeler à nos collègues urologues que M. Caine et A. Pfau ont été les premiers à faire rapport sur l'efficacité des alpha-bloquants dans l'HBP dès 1976. Parmi les scientifiques russes, il a été le premier à travailler avec les alpha-bloquants YA. Pytel. Depuis lors, ce groupe de médicaments est fermement établi en urologie. Le mécanisme d'action, pour être bref, est dû au blocage des récepteurs alpha1-adrénergiques de la prostate, de la vessie et de la partie prostatique de l'urètre, avec pour conséquence une diminution de la résistance intra-urétrale et de la composante dynamique de l'obstruction infraseuse.

- L'utilisation d'alpha-bloquants au cours des 35 dernières années a-t-elle influencé la gestion des patients atteints d'HBP?

- Au Canada, des études intéressantes ont été menées sur la TUR du pancréas et les alpha-bloquants. Les scientifiques ont noté qu'au cours des 20 dernières années (1988 à 2008), le traitement conservateur de l'HBP avait considérablement modifié les indications, les caractéristiques et les résultats du traitement chez les hommes ayant subi une TUR du pancréas. L'utilisation accrue d'alpha-bloquants en tant que traitement de première intention pour l'HBP a entraîné une réduction significative du nombre de TUR pancréatiques. Les scientifiques canadiens J. Izard et J.C. Nickel a analysé les données de tous les patients ayant subi une TUR du pancréas dans une certaine zone géographique entre 1988 et 2008.

À la suite de cette analyse, il a été découvert que pendant cette période, le nombre de TUR du pancréas avait diminué de 60%, mais en même temps le nombre de patients présentant une rétention urinaire aiguë et chronique, une hydronéphrose au moment du TUR du pancréas. La durée d'hospitalisation a diminué et le nombre de patients renvoyés chez eux avec un cathéter a augmenté. En Russie, de telles études ont été menées.

- Quand recommanderiez-vous de prescrire des alpha-bloquants autres que la gestion conservatrice généralement acceptée des patients atteints d'HBP ou de prostatite chronique?

- Dans notre pratique habituelle au stade préhospitalier, nous affectons des alphabloquants sélectifs (Sonizin) en association avec des inhibiteurs de l’alpha réductase comme préparation du TUR chez les patients présentant une prostate de grande taille, ainsi que dans la prévention de la rétention urinaire aiguë. En règle générale, une telle thérapie peut être recommandée pour une période de 3 à 6 mois.

Aussi Sonizin nous appliquons après TUR afin de réduire les symptômes de la dysurie dans la période postopératoire. Il s’agit généralement d’une dose de 0,4 mg par jour pendant 30 jours.

- Puis-je les utiliser pour le cancer de la prostate?

- Il existe des études, y compris russes, sur l'utilisation de bloqueurs alpha-adrénergiques sélectifs chez les patients traités par radiothérapie pour la curiethérapie du cancer de la prostate (PCa), HIFU, DLT. Le fait est que la radiothérapie du cancer de la prostate peut être compliquée par la réponse aux radiations des tissus, qui se manifeste cliniquement par une dysurie de gravité variable pouvant durer jusqu’à 1 an après le traitement et par une obstruction infravésicale. Les auteurs de la recherche recommandent d'inclure dans le schéma thérapeutique néoadjuvant, en plus de la privation d'androgènes, administrée aux patients avant la radiothérapie, des alpha-bloquants sélectifs, tels que Sonizin. Un tel traitement permettra d’élargir les indications chez les patients souffrant d’obstruction infravesicale. Dans le mode de traitement adjuvant, le traitement par alpha-bloquants peut considérablement réduire la manifestation de phénomènes dysuriques et la probabilité de rétention urinaire aiguë chez les patients après curiethérapie, traitement HIFU du cancer de la prostate. Il ne faut pas non plus oublier l'efficacité des alpha-bloquants dans la cystite radio-induite chez les femmes et les hommes, dont la cause pourrait être la radiothérapie du cancer des organes génitaux et de la vessie.

- Ces dernières années, l'utilisation de bloqueurs sélectifs alpha1-adrénergiques dans la lithiase urinaire a été largement discutée. Dans quels cas est-il montré?

- Les premières publications sur l’utilisation des alpha-bloquants dans la lithiase urinaire ont été publiées par M.C. Michel, J.J. de la Rosette en 2006 dans la revue European Urology. L'un des mécanismes possibles de relaxation des muscles lisses de l'uretère par les antagonistes des récepteurs alpha1-adrénergiques (alpha1-bloquants).

De nombreux auteurs ont identifié les avantages évidents d'utiliser Sonizin alpha-adrenoblocker dans le schéma thérapeutique de la lithokinétique pour les calculs du tiers inférieur des uretères de petite taille. La probabilité de décharge de calculs a augmenté, la fréquence et l'intensité des coliques néphrétiques ont diminué, le nombre d'analgésiques pris, la nuit passée à dormir En conséquence, les coûts de traitement des patients sont réduits.

- Autorisez-vous l'utilisation d'alpha-bloquants après une lithotripsie à l'onde de choc à distance, des interventions endoscopiques?

- Après une lithotripsie lointaine, l'administration d'alpha-bloquants (Sonizin) est associée à une diminution du temps écoulé pendant l'écoulement des calculs urétraux et des fragments de calculs, ce qui réduit l'incidence d'obstruction aiguë des voies urinaires supérieures. Dans le même but, les alpha-bloquants sont attribués après la lithotripsie de contact des calculs de l'uretère.

Il est connu que la tamsulosine (Sonizin) provoque un blocage de la réalisation des influx de douleur le long des fibres nerveuses de type C, ainsi qu'une diminution de la fréquence des ondes péristaltiques et des spasmes locaux de la paroi de l'uretère. La somme de ces effets explique l'efficacité de la tamsulosine en tant que mesure de prévention de la colique rénale dans la période postopératoire. Un patient prenant de la tamsulosine alpha-bloquante (Sonizin) réduit considérablement l'incidence et la gravité de la colique néphrétique et la nécessité de prendre rendez-vous avec des analgésiques.

- Dans quel autre but les alpha-bloquants peuvent-ils être utilisés en urologie?

- La propriété des bloqueurs sélectifs alpha1-adrénergiques pour arrêter les phénomènes dysuriques et les symptômes irritatifs nous a incités à les utiliser, en particulier Sonizina, pour réduire les symptômes dysuriques chez les patients porteurs d'un stent urétéral interne.

Même les stents presque parfaits peuvent provoquer des symptômes du bas appareil urinaire. La raison en est, à notre avis, la "bulle d'air" du stent, qui provoque une irritation du col de la vessie, ce qui entraîne une instabilité et une augmentation de l'activité du détrusor.

Nous avons nos propres études sur 135 patients avec des endoprothèses internes qui ont reçu Sonizin afin de réduire les symptômes liés à l'endoprothèse. Selon leurs résultats, une diminution significative de la dysurie et de la douleur dans la région lombaire a été observée.

Nous avons conclu que l'utilisation de la tamsulosine (Sonizin) permettait de réduire de 33% la gravité des symptômes d'irritation associés à la présence d'un stent interne, ce qui améliorait de manière significative la qualité de vie des patients.

Le domaine d'application des alpha-bloquants:

    1. HBP
    2. Prostatite
    3. Prévention de la rétention urinaire aiguë.
    4. Après radiothérapie du cancer de la prostate.
    5. Cystite postradiation.
    6. Dans le cadre de la thérapie lithocinétique.
    7. Réduction des symptômes liés au stent.

Propos recueillis par Victoria Shaderkina

Bloquants adrénergiques alpha 1

De nombreux médicaments interfèrent avec l'influence du système nerveux sympathique, modifiant ainsi de manière significative l'activité des organes présentant une innervation sympathique. Certains d'entre eux ont une importance clinique importante, notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires. Nous nous concentrerons sur les inhibiteurs adrénergiques - médicaments qui empêchent l'action de la noradrénaline, de l'adrénaline et de plusieurs autres agents adrénergiques sur les récepteurs adrénergiques.

Presque tous les outils de ce groupe sont des inhibiteurs réversibles compétitifs des récepteurs α-β-adrénergiques. La phénoxybenzamine constitue une exception. Il s'agit d'un α-bloquant irréversible qui forme une liaison covalente avec les récepteurs. Différents types et sous-types de récepteurs adrénergiques diffèrent de manière significative dans la structure. Le développement d'agents ayant des affinités différentes pour différents récepteurs adrénergiques a permis d'éliminer sélectivement les influences sympathiques sur divers organes. Ainsi, les bloqueurs β1-adrénergiques inhibent les effets de l'adrénaline et de la noradrénaline sur le cœur, mais ont peu d'effet sur l'activation des récepteurs β2-adrénergiques des bronches et n'affectent pas toutes les réactions médiées par α et les récepteurs α2-adrénergiques. Pour comprendre les propriétés pharmacologiques et les effets cliniques des bloqueurs adrénergiques, il est important de connaître la physiologie du système nerveux autonome et les points d'application des agents adrénergiques.

Bloqueurs alpha [modifier]

De nombreux effets physiologiques des catécholamines sont médiés par les récepteurs α-adrénergiques. Le plus important de ces effets comprend le rétrécissement des artères et des veines, dû à l'activation des α1 -adrénorécepteurs. La stimulation des récepteurs α2-adrénergiques entraîne une diminution du tonus sympathique, une augmentation du tonus parasympathique, facilite l'agrégation plaquettaire, supprime la libération d'acétylcholine et de noradrénaline par les terminaisons nerveuses, diminue la sécrétion d'insuline et inhibe la lipolyse. L'activation de ces récepteurs s'accompagne également d'un rétrécissement des artères et des veines dans certains bassins vasculaires.

Les propriétés pharmacologiques et la structure chimique des α-bloquants sont diverses. Certains de ces agents ont une sélectivité prononcée pour les récepteurs α1 ou α2-adrénergiques. Ainsi, la prazosine est beaucoup plus active vis-à-vis des récepteurs α1-adrénergiques et des récepteurs yohimbine-α2-adrénergiques; l'affinité de la phentolamine pour les deux sous-types d'a-adrénorécepteurs est approximativement la même. Récemment, des médicaments agissant sur des sous-groupes individuels appartenant au même sous-type de récepteurs adrénergiques sont apparus. Ainsi, la tamsulosine est plus active vis-à-vis des récepteurs α1A-adrénergiques que des récepteurs α1B-adrénergiques. Propriétés chimiques Les formules de certains bloqueurs α-adrénergiques sont illustrées à la fig. 10.4. Ces structures dissemblables peuvent être divisées en plusieurs groupes, y compris les haloalkylamines, les dérivés d'imidazoline, les dérivés de pipérazinylquinazoline et les dérivés d'indole.

Propriétés pharmacologiques [modifier]

Système cardiovasculaire. Le plus important d’un point de vue clinique est l’effet des α-bloquants sur leur effet sur le système cardiovasculaire. Cela est dû à la fois aux effets centraux et périphériques et le résultat final dépend de l'état du système cardiovasculaire au moment de l'administration des médicaments et du rapport de leur affinité pour les récepteurs adrénergiques α1 et α2.

Alpha1-bloquants. Le blocage des récepteurs α1-adrénergiques interfère avec l'action vasoconstrictive des catécholamines endogènes. Cela peut s'accompagner d'une expansion des artérioles et des veines et d'une diminution de la pression artérielle. La sévérité de cet effet dépend du ton sympathique; par conséquent, il est plus en position debout et en particulier dans l'hypovolémie. Dans la plupart des cas, l'effet hypotenseur des alpha-bloquants est compensé par des réactions baroréflexes - augmentation de la fréquence cardiaque, du débit cardiaque et de la rétention d'eau. Ces réactions sont encore renforcées si le médicament bloque les récepteurs α2-adrénergiques des terminaisons sympathiques, ce qui entraîne une libération accrue de noradrénaline et une stimulation des récepteurs β1-adrénergiques postsynaptiques du cœur et des cellules juxtaglomérulaires (Langer, 1981; Starke et al., 1989; voir également chap. 6).. L'activation des récepteurs α-adrénergiques du cœur peut s'accompagner d'une augmentation de la contractilité, mais on ignore quelle importance peut avoir un blocage de ces récepteurs chez l'homme.

Le blocage des récepteurs α1-adrénergiques empêche également l'action vasoconstrictrice et pressive d'agents adrénergiques exogènes. La réaction finale dépend du type d'agent adrénergique injecté: la réaction à la phényléphrine est complètement supprimée, à la noradrénaline - seulement partiellement (son effet stimulant sur les récepteurs β1-adrénergiques du cœur n'est pas éliminé) et la réaction à l'adrénaline peut se transformer en dépresseur (paradoxal) en raison de son effet stimulant sur les récepteurs β2-adrénergiques vasculaires.

Alpha2-bloquants. Les récepteurs alpha2-adrénergiques jouent un rôle important dans la régulation des effets du système nerveux sympathique - à la fois au niveau central et périphérique. Comme déjà mentionné, la stimulation des récepteurs α2-adrénergiques présynaptiques supprime la libération de noradrénaline par les terminaisons sympathiques. L'activation des récepteurs α2-adrénergiques du tronc cérébral entraîne une diminution du tonus sympathique et de la pression artérielle; c'est exactement ce que fait la clonidine. En revanche, le blocage des récepteurs α2-adrénergiques (par exemple, la yohimbine) s'accompagne d'une augmentation du tonus sympathique et de la libération de noradrénaline des terminaisons sympathiques; cela conduit à une stimulation des récepteurs α1-adrénergiques des vaisseaux sanguins et des récepteurs β1-adrénergiques du cœur et, par conséquent, à une augmentation de la pression artérielle (Goldberg et Robertson, 1983). Les médicaments qui bloquent les récepteurs α1 et α2 provoquent également une augmentation du tonus sympathique et la libération de noradrénaline, mais pas une augmentation de la pression artérielle - le blocage des récepteurs α1-adrénergiques empêche le rétrécissement des vaisseaux sanguins.

Certains vaisseaux ont des récepteurs α2-adrénergiques, dont l'activation conduit à la contraction du muscle lisse, mais on pense que ces récepteurs agissent principalement sur les catécholamines sanguines et sur les récepteurs α1-adrénergiques, la noradrénaline sécrétée par des terminaisons sympathiques (Davey, 1987; van Zwieten, 1988). Dans plusieurs autres vaisseaux, la stimulation des récepteurs α2-adrénergiques provoque la relaxation des muscles lisses, provoquée par la libération de N0. Le rôle de ces récepteurs dans la régulation du flux sanguin dans les organes n'est pas clair (Cubeddu, 1988). Dans la veine saphène de la jambe humaine, la stimulation des récepteurs α2-adrénergiques conduit à la contraction des muscles lisses, alors que les récepteurs α-adrénergiques dominent dans les veines dorsales de la main (Haefeli et al., 1993; Gavin et al., 1997). Quoi qu’il en soit, les effets centraux des bloqueurs α2-adrénergiques et leur effet sur les terminaisons sympathiques l'emportent clairement sur leurs effets directs sur les vaisseaux.

Autres organes. Les alpha-bloquants affectent d'autres organes des muscles lisses. Ainsi, ils inhibent les contractions du triangle kystique, du sphincter de la vessie et des muscles lisses de la prostate; en conséquence, le flux d'urine est facilité. Récemment, il a été démontré que les récepteurs α1A-adrénergiques jouent un rôle important dans les contractions du muscle lisse de la prostate induites par la catécholamine (Ruffolo et Hieble, 1999). La stimulation des récepteurs α-adrénergiques peut s’accompagner d’une réduction des muscles lisses des bronches, mais cet effet est faible. Les catécholamines provoquent la mobilisation du glucose par le foie; chez les humains, cette action est principalement assurée par les récepteurs β-adrénergiques, bien que les récepteurs α-adrénergiques apportent une certaine contribution (Rosen et al., 1983). La stimulation des récepteurs α2A-adrénergiques facilite l'agrégation plaquettaire, mais les effets du blocage in vivo des récepteurs α-adrénergiques plaquettaires ne sont pas encore clairs. Stimulation des récepteurs α2-adrénergiques des îlots pancréatiques à. conduit à une inhibition marquée de la sécrétion d'insuline, respectivement, le blocage de ces récepteurs peut entraîner un soulagement de la libération de cette hormone (Kas-hiwagietal., 1986).

Phénoxybenzamine [modifier]

La phénoxybenzamine est un bloqueur irréversible des récepteurs adrénergiques α1 et α2. Son activité sur les récepteurs α1-adrénergiques est un peu plus élevée, mais on ignore si cela joue un rôle quelconque chez l'homme.

Propriétés chimiques Les inhibiteurs adrénergiques du groupe des haloalkylamines ont une structure similaire à celle du gaz moutarde azoté. Ceux-ci et d'autres sont caractérisés par la fermeture de l'un des groupes chloroéthyle du cycle éthylèneimine chargé positivement avec libération de l'anion chloré et formation du carbocation (Ch. 52). Ce dernier, apparemment, joue un rôle important dans le blocage des récepteurs adrénergiques. Il est supposé que le groupe arylalkyle est responsable de l'affinité pour les récepteurs adrénergiques, car la carcasse elle-même est évidemment capable de réagir avec les sulfhydryles. groupes carboxyle et amino de nombreuses protéines. En raison des réactions décrites, la phénoxybenzamine forme des liaisons covalentes avec les récepteurs α-adrénergiques et provoque ainsi leur blocage irréversible. La restauration de la sensibilité des tissus aux α-adrénostimulants est apparemment due à la synthèse de nouveaux récepteurs.

Propriétés pharmacologiques. Les principaux effets de la phénoxybenzamine sont dus au blocage des récepteurs α-adrénergiques du muscle lisse. Il provoque une diminution du cou rond et une augmentation du débit cardiaque, due en partie à une augmentation réflexe du tonus sympathique. La tachycardie qui en résulte augmente en raison de la libération accrue de noradrénaline (en raison du blocage des récepteurs α2-adrénergiques présynaptiques) et de son inactivation réduite (en raison de la suppression de la capture neuronale et extra-neuronale; voir ci-dessous et au chapitre 6). L'effet de pression des catécholamines exogènes diminue; De plus, l'adrénaline sur le fond de la phénoxybenzamine provoque une diminution de la pression artérielle en raison de l'activation des récepteurs bêta-adrénergiques vasculaires. Chez les patients présentant une pression artérielle normale, la phénoxybenzamine en position ventrale ne provoque presque pas d'hypotension artérielle. Cependant, lorsqu'elle se tient debout, elle présente une hypotension orthostatique prononcée (il n'y a pas de rétrécissement vasculaire réflexe) lorsqu'elle prend de la phénoxybenzamine. De plus, les réactions compensatoires à l'hypovolémie et à la vasodilatation provoquées par les moyens utilisés pour l'anesthésie générale sont altérées.

La phénoxybenzamine inhibe les crises neuronales et externes de catécholamines. Les haloalkylamines bloquent non seulement les récepteurs α-adrénergiques, mais entraînent également une diminution irréversible des réactions à la sérotonine, à l’histamine et à l’acétylcholine. Pour obtenir ce dernier effet, plusieurs doses plus importantes de phénoxybenzamine sont nécessaires par rapport au blocage des récepteurs α-adrénergiques. On trouvera plus de détails sur les propriétés pharmacologiques des haloalkylamines dans les revues de Nickerson et Hollenberg (1967) et de Furchgott (1972), ainsi que dans les éditions précédentes de ce livre.

La pharmacocinétique de la phénoxybenzamine n’est pas bien comprise. Son T1 / 2 est probablement inférieur à 24 heures, mais comme il provoque un blocage irréversible des récepteurs α-adrénergiques, la durée de son action ne dépend pas seulement de la durée de sa présence! sang, mais aussi sur la vitesse de synthèse de ces récepteurs. Pour rétablir la densité normale des récepteurs α-adrénergiques à part entière à la surface des cellules, il est possible que plusieurs blocs soient nécessaires (Hamilton et al., 1982). La réaction aux catécholamines peut être rétablie plus tôt, car il existe des réserves appelées α1-adrénorécepteurs sur les muscles lisses vasculaires (Hamilton et al., 1983).

Application. La principale indication de la phénoxybenzamine est le phéochromocytome. C'est une tumeur de la moelle des glandes surrénales ou des ganglions sympathiques, qui produit d'énormes quantités de catécholamines. En conséquence, l’hypertension artérielle se développe avec de fortes augmentations du nombre de crises de catécholamines. Traitement dans la plupart des cas, chirurgical, mais en prévision de la chirurgie souvent prescrit de la phénoxybenzamine. Cela aide à prévenir les crises de catécholamine et à réduire les autres complications associées à un excès de catécholamines, telles que l'hypovolémie et les lésions du myocarde. La phénoxybenzamine est généralement prescrite 1 à 3 semaines avant l'opération, d'abord 10 mg 2 fois par jour, puis la dose est augmentée à des intervalles d'une journée jusqu'à ce que la pression artérielle se stabilise à un niveau satisfaisant. Parfois, la dose doit être limitée en raison du développement d'une hypotension orthostatique. La congestion nasale est un autre effet secondaire désagréable. En général, la dose quotidienne habituelle de phénoxybenzamine associée à un phéochromocytome est de 120 mg sur 2 à 3 doses. Toutefois, certains experts préfèrent effectuer l'opération sans prescription préalable de phénoxybenzamine (Boutros et al., 1990). En cas de phéochromocytome inopérable ou malin, une utilisation à long terme de ce médicament peut être nécessaire. Chez certains patients, en particulier ceux atteints de phéochromocytome malin, la métyrosine est prescrite en plus de la phénoxybenzamine (Brogden et al., 1981; Perry et al., 1990). Ce médicament inhibe la tyrosine hydroxylase, une enzyme qui catalyse la réaction limitante de la synthèse de la catécholamine (chapitre 6). Appliquez également les p-adrénobloquants, mais uniquement contre les α-adrénobloquants (voir ci-dessous).

La phénoxybenzamine a été le premier α-bloquant, qui a commencé à être utilisé dans l'adénome de la prostate. Le blocage des récepteurs α-adrénergiques des muscles lisses de cette glande et du sphincter de la vessie contribue à améliorer le flux urinaire et à réduire la nycturie (Caine et al., 1981). Aujourd'hui, avec cette maladie, des alpha-bloquants plus efficaces et plus sûrs sont utilisés, tels que la térazosine (voir ci-dessous). La phénoxybenzamine a également été utilisée pour éliminer l'hyperréflexie végétative au cours de la récession de la moelle épinière (Braddom et Rocco, 1991).

Effets secondaires La phénoxybenzamine a pour principal effet secondaire une hypotension orthostatique, souvent associée à une tachycardie réflexe et à des troubles du rythme cardiaque. Elle peut être particulièrement grave en cas d'hypovolémie et dans les cas de vasodilatation (prendre des vasodilatateurs, faire de l'exercice, boire de l'alcool ou beaucoup écrire). La violation de la contraction du muscle lisse du canal déférent et des conduits éjaculatoires conduit à des troubles réversibles de l’aspermie et de l’éjaculation. Lors de la réalisation du test de mutation d'Ames, la phénoxybenzamine exerce un effet mutagène et provoque chez des animaux répétés le développement de sarcomes péritonéaux et de tumeurs du poumon (1 ARC, 1980). La signification clinique de ces faits n'a pas été établie.

Phentolamine et tolazoline [modifier]

La phentolamine, un dérivé de l'imidazoline, est un α-bloquant compétitif, qui a approximativement la même affinité pour les récepteurs α1 et α2-adrénergiques. Ses effets sur le système cardiovasculaire sont presque les mêmes que ceux de la phénoxybenzamine. De plus, la phentolamine bloque les récepteurs de la sérotonine et provoque la libération d'histamine par les mastocytes. On a également constaté qu'il bloquait les canaux potassiques (McPherson, 1993). La tolazoline est proche de la phentolamine, mais son activité est légèrement inférieure. La tolazoline et la phentolamine ont un effet stimulant sur les muscles lisses du tractus gastro-intestinal, éliminé par l'atropine. Ils augmentent également la sécrétion d'acide chlorhydrique dans l'estomac et la tolazoline stimule en outre la sécrétion des glandes salivaires, lacrymales et sudoripares.

La pharmacocinétique de la phentolamine est presque inexplorée. on sait seulement qu'il est en grande partie métabolisé. La tolazoline est bien absorbée par le tractus gastro-intestinal et est excrétée dans les urines.

Application. La phentolamine est utilisée dans les crises de catécholamine chez les patients atteints de phéochromocytome. Il doit être utilisé avec prudence - une introduction rapide peut entraîner une chute brutale de la pression artérielle. Une autre indication de phentolamine avec phéochromocytome est une obstruction intestinale paralytique due à l'effet inhibiteur des catécholamines sur les muscles lisses du tractus gastro-intestinal. La phentolamine est administrée par voie topique pour prévenir la nécrose de la peau, qui se développe si un α-adrénostimulateur est injecté accidentellement dans les tissus avec / dans l'introduction. Il est également utilisé dans les crises d'hypertension causées par le retrait de la clonidine ou par l'utilisation de produits contenant de la tyramine en même temps que les inhibiteurs de la MAO. Cependant, bien que l'activation excessive des récepteurs α-adrénergiques joue un rôle important dans le développement de ces crises, il existe peu de données sur l'efficacité et la sécurité de la phentolamine par rapport aux autres médicaments dans ces conditions. Il a été proposé d'injecter de la phentolamine avec de la papavérine dans le corps caverneux du pénis avec impuissance (Sidi, 1988; Zentgraf et al., 1988), mais l'efficacité à long terme d'un tel traitement n'a pas été déterminée. L'introduction dans les corps caverneux de la phentolamine peut entraîner un priapisme (il peut être éliminé par les récepteurs α-adrénostimulants, par exemple la phényléphrine) et une hypotension orthostatique. Des injections répétées de phentolamine peuvent entraîner une fibrose pénienne (Sidi, 1988). Il existe des preuves que, dans l'impuissance, la phentolamine par voie orale est parfois efficace (Zorgniotti, 1994; Becker et al., 1998).

La tolazoline est utilisée dans l'hypertension pulmonaire persistante chez le nouveau-né (au lieu de cela, des inhalations de NO et l'administration de prostaglandines peuvent être utilisées; Gouyon et Françoise, 1992) et pour améliorer la visibilité des vaisseaux distaux pendant l'artériographie (Gouyon et Françoise, 1992; Wilms et al., 1993).

Effets secondaires L'hypotension est le principal effet secondaire de la phentolamine. En outre, des réactions réflexes peuvent provoquer une tachycardie sévère, une arythmie cardiaque et une ischémie du myocarde, allant jusqu’à une crise cardiaque. L'action de la phentolamine sur le tractus gastro-intestinal peut entraîner des douleurs abdominales, des nausées et une exacerbation de l'ulcère peptique. Ainsi, la phentolamine doit être utilisée avec une extrême prudence dans les cas de DHI et d’ulcère gastroduodénal.

Prazosin et médicaments apparentés [modifier]

La prazosine est le principal représentant des dérivés de pipa-rasinylquinazoline. C'est un médicament très actif et très sélectif: son affinité pour les récepteurs α1-adrénergiques est environ 1000 fois supérieure à celle des récepteurs α2-adrénergiques. Il agit sur les récepteurs α1A-, α1B- et α1D-adrénergiques à peu près également. De plus, la prazosine est un inhibiteur relativement de la phosphodiestérase. C'est d'ailleurs à cette fin qu'elle a été développée à l'origine (Hess, 1975). La prazosine est l’un des antihypertenseurs les plus courants et ses propriétés pharmacologiques ont été étudiées en détail.

Propriétés pharmacologiques. Prazosin. Les principaux effets de la prazosine sont dus au blocage des récepteurs α1-adrénergiques des artérioles et des veines. Cela conduit à une réduction de la maladie à foyer rond et du retour veineux. La prazozine, contrairement à de nombreux autres vasodilatateurs, ne provoque généralement pas d’augmentation du rythme cardiaque. Ceci est dû à plusieurs raisons. Premièrement, aux doses thérapeutiques, la prazosine n’a pratiquement aucun effet sur les récepteurs α2-adrénergiques et, par conséquent, ne favorise apparemment pas la libération de noradrénaline par les terminaisons sympathiques du cœur. Deuxièmement, la prazosine réduit la précharge du cœur (contrairement à l'hydralazine, par exemple, qui ne provoque presque pas de dilatation des veines) et n'augmente donc presque pas le débit cardiaque ni le rythme cardiaque. Enfin, il est prouvé que la prazosine réduit le tonus sympathique par une action centrale (Cubeddu, 1988). Chez les patients atteints d’hypertension artérielle, la prazosine semble inhiber le baroréflexe (Sasso et O’Conner, 1982). La prazosine et des agents similaires ont un effet favorable, bien que peu prononcé, sur la composition lipidique du sang chez l'homme: ils réduisent le taux de LDL et de triglycérides et augmentent le taux de HDL. La signification clinique de ce phénomène n'est pas encore claire. Enfin, la prazosine et d'autres dérivés de pi-perazinylquinazoline peuvent affecter la croissance cellulaire, effet qui n'est pas lié à leur action α1-adréno-bloquante (Yang et al., 1997; Nor et al., 1998).

La prazosine est bien absorbée par le tractus gastro-intestinal. Pris par voie orale, sa biodisponibilité est de 50 à 70% et la concentration sérique maximale est généralement atteinte en 1 à 3 heures environ. La prazosine est largement associée aux protéines plasmatiques (il ne reste que 5% dans le sang sous sa forme libre), principalement avec les acides α, glyco -protéine. Par conséquent, si la concentration de cette protéine dans le sang varie (par exemple lors d'une inflammation), la taille de la fraction libre de prazosine peut également changer (Rubin et Blashke, 1980). La prazozine est éliminée principalement par le métabolisme hépatique - seule une partie insignifiante de celle-ci est excrétée dans les urines. T1 / 2 dure 2 à 3 heures, mais l’insuffisance cardiaque peut atteindre 6 à 8 heures, mais l’effet hypotenseur dure généralement 7 à 10 heures.

Lors du traitement par la prazosine, commencez généralement par 1 mg la nuit (de préférence, après la première dose, le patient reste en position couchée pendant plusieurs heures afin d'éviter une hypotension orthostatique). Ensuite, 1 mg est prescrit 2 à 3 fois par jour, puis la dose est augmentée en fonction de la pression artérielle. L'effet antihypertenseur maximal est généralement atteint à une dose de 20 mg / jour. Si la prazosine est utilisée pour faciliter l'écoulement de l'urine dans l'adénome de la prostate, sa dose est généralement de 1 à 5 mg 2 fois par jour. La nécessité de prendre de la prazosine 2 fois par jour provoque certains inconvénients, et moderne et, adrénobloquants de cette carence sont privés.

Térazosine. La structure de ce médicament est très similaire à celle de la prazosine (Kyncl, 1993; Wilde et al., 1993). Son activité est légèrement inférieure à celle de la prazosine, mais la sélectivité est aussi élevée. Comme la prazosine, il agit à peu près également sur les récepteurs α1A-, α1B- et α1D-adrénergiques. Les principales différences entre ces deux médicaments concernent leur pharmacocinétique. La térazosine est plus soluble dans l'eau et a une biodisponibilité supérieure (> 90%) lorsqu'elle est prise par voie orale (Cubeddu, 1988; Frishman et al., 1988). Cela facilite la prise de la dose. T1 / 2 dure environ 12 heures et la durée d'action est supérieure à 18 heures, ce qui signifie que, dans la plupart des cas, tant pour l'hypertension artérielle que pour l'adénome de la prostate, la térazosine peut être prise 1 fois par jour. Dans les adénomes de la prostate, la terazosine était plus efficace que le finastéride (Lepor et al., 1996). L'élimination de la térazosine s'effectue principalement par métabolisme: seulement 10% sont excrétés sous forme inchangée dans les urines. Le traitement commence généralement par 1 mg, puis augmente progressivement la dose, en se concentrant sur l'effet clinique. Pour atteindre l'effet maximal dans l'adénome de la prostate, des doses allant jusqu'à 10 mg / jour sont parfois nécessaires.

Doxazosine. C'est également un analogue structurel de la prazosine avec une sélectivité élevée par rapport aux récepteurs al-adrénergiques, mais pas par rapport à ceux-ci. groupes (récepteurs adrénergiques a1А, α1B et α1D). Comme la terazosine, elle se distingue principalement de la prazosine par ses propriétés pharmacocinétiques (Babamoto et Hirokawa, 1992). Son T1 / 2 dure environ 20 heures et sa durée d'action peut atteindre 36 heures (Cubeddu, 1988). La biodisponibilité et la nature de l'élimination (de préférence par le métabolisme) de la doxazosine et de la prazosine sont similaires. La plupart des métabolites de la doxazosine sont excrétés par les matières fécales. L'effet sur le système cardiovasculaire de la dosasosine est environ le même que celui de la prazosine. Avec l'hypertension artérielle et l'adénome de la prostate, le traitement commence par 1 mg. Dans un essai clinique récent, la possibilité d'une monothérapie à la doxazosine dans l'hypertension artérielle a été mise en doute. La doxazosine à action prolongée est en cours d’essai; Les preuves préliminaires suggèrent qu'il est plus facile d'ajuster la dose avec ce médicament (Os et Stokke, 1999).

Alfuzosine. Il s'agit d'un bloqueur α1-adrénergique pipérazinylquinazoline ayant la même affinité pour tous les sous-groupes de récepteurs adrénergiques α1 (Foglaret et al., 1995; Kenny et al., 1996). Il est largement utilisé pour les adénomes de la prostate. La biodisponibilité après administration est d’environ 64% et de T1 / 2 à 3-5 heures Aux États-Unis, l’alfuzosine n’est pas disponible.

Tamsulosine. Ceci est un dérivé de benzènesulfamide. La tamsulosine présente une certaine sélectivité vis-à-vis des récepteurs α1A et α1D-adrénergiques par rapport aux récepteurs α1B-adrénergiques (Kenny et al., 1996). De ce fait, il peut agir davantage sur les récepteurs α-adrénergiques de la prostate (liés davantage au sous-groupe a, A) que sur les récepteurs α-adrénergiques vasculaires (principalement liés au sous-groupe α1c). La tamsulosine est assez efficace dans les adénomes de la prostate et a peu d'effet sur la pression artérielle (Wilde et McTavish, 1996; Bedushi et al., 1998). La tamsulosine est bien absorbée par le tractus gastro-intestinal; son T1 / 2 est de 5-10 heures.L'élimination est réalisée principalement par métabolisme avec la participation d'enzymes hépatiques microsomales. Le traitement peut commencer avec 0,4 mg, bien qu'une dose de 0,8 mg soit généralement plus efficace. Un effet secondaire est les troubles éjaculatoires.

Effets secondaires L'effet indésirable le plus important de la prazosine et de ses analogues est ce que l'on appelle l'effet de la première dose: hypotension orthostatique sévère (jusqu'à l'évanouissement) pendant 30 à 90 minutes après la prise de la première dose du médicament. Des évanouissements surviennent parfois lors de l’augmentation rapide de la dose ou lors de l’ajout d’un deuxième antihypertenseur aux patients prenant déjà une dose importante de prazozine. Les mécanismes de cet effet secondaire, ainsi que sa diminution progressive avec le temps, ne sont pas connus. Il est possible que l'action centrale de la prazosine et de ses analogues joue un certain rôle, accompagné d'une diminution du tonus sympathique (voir ci-dessus). Le risque d'effet de la première dose est réduit si on commence le traitement avec 1 mg la nuit, en augmentant lentement la dose et en prescrivant d'autres antihypertenseurs avec prudence. Une hypotension orthostatique pouvant se développer lors d’un traitement prolongé par la prazosine et ses analogues, il est important de mesurer périodiquement la pression artérielle en position couchée et en position debout. Dans de rares cas, la prazosine a d'autres effets secondaires, nécessitant parfois l'arrêt du médicament.

Ceux-ci comprennent les maux de tête, l'asthénie et les nausées. Les plaintes d'étourdissement ne sont pas spécifiques et ne sont généralement pas associées à une hypotension orthostatique. Il existe peu de données sur les effets secondaires des analogues de la prazosine, mais apparemment, ces effets secondaires sont les mêmes que ceux de la prazosine elle-même. Comme déjà mentionné, la tamsulosine à une dose de 0,4 mg / jour a peu d’effet sur la pression artérielle, mais peut provoquer une altération de l’éjaculation.

Application. L'hypertension. La prazosine et ses analogues sont largement utilisés pour l'hypertension artérielle (Ch. 33). Comme nous l’avons déjà mentionné, les principales différences entre les médicaments de ce groupe sont liées à la durée de leur action, et donc à la fréquence de leur administration. Ces dernières années, leur intérêt a fortement augmenté, car ils ont un effet bénéfique sur la composition lipidique du sang et sur la régulation insulinodépendante du métabolisme du glucose; pour les patients présentant une hypertension artérielle et un risque accru d'athérosclérose, ceci est particulièrement important (Grimm, 1991). Un autre mécanisme de l'effet positif de la prazosine et de ses analogues est également possible: les catécholamines sont connues pour être de puissants stimulateurs de l'hypertrophie du muscle lisse vasculaire et cette action est médiée par les récepteurs récepteurs (Majesky et al., 1990; Okazaki et al., 1994). Les médicaments du groupe de la prazosine sont précisément ces récepteurs qui bloquent. Cependant, on ignore encore dans quelle mesure ces médicaments réduisent le risque d’athérosclérose.

Insuffisance cardiaque. Comme d'autres vasodilatateurs, les aradrenobloquants sont utilisés dans l'insuffisance cardiaque. La prazosine a un effet à court terme dans cet état, en raison de l'expansion des artérioles et des veines; cela conduit à une diminution de la charge cardiaque avant et après, à une augmentation du débit cardiaque et à une diminution de la congestion pulmonaire (Colucci, 1982). Toutefois, en cas d'insuffisance cardiaque, la prazosine, contrairement aux inhibiteurs de l'ECA et à l'association d'hydralazine et de nitrates, n'augmente pas l'espérance de vie (Cohn et al., 1986).

Adénome de la prostate. La contraction des muscles lisses du triangle kystique, du sphincter de la vessie et de la prostate, provoquée par l'activation des α1-adrénorécepteurs, empêche l'écoulement de l'urine. En provoquant la relaxation de ces muscles, la prazosine peut avoir un effet bénéfique chez les patients présentant une miction altérée (par exemple, lorsque la prostate est hypertrophiée ou lorsque les influences supraspinales sur les centres parasympathiques sacrés sont éliminées en raison d'une lésion de la moelle épinière) (Kirby et al., 1987; Anders-Son, 1988).. L'efficacité et le rôle important des bloqueurs adrénergiques dans l'adénome de la prostate ont été démontrés dans de nombreux essais cliniques. La méthode chirurgicale la plus courante de traitement de cette maladie est la résection transurétrale de la prostate, mais cette opération est associée à des complications graves et son amélioration est parfois temporaire. À cet égard, des méthodes de traitement développées et conservatrices, en particulier les alpha-bloquants. Le finastéride est également utilisé - un médicament qui inhibe la conversion de la testostérone en dihydrotestostérone et contribue ainsi à réduire la taille de la prostate (Ch. 59). Cependant, en général, son efficacité semble être inférieure à celle des α-bloquants (Lepor et al., 1996). Comme déjà mentionné, l'action de ce dernier en cas d'adénome de la prostate est provoquée par la relaxation des muscles lisses du triangle kystique, du sphincter de la vessie et de la prostate. Les bloqueurs alpha | -adrénergiques entraînent une amélioration rapide du débit urinaire, tandis que l'effet du finastéride n'apparaît généralement qu'au bout de quelques mois. La phénoxybenzamine a été le premier agent bloquant à se répandre dans l'adénome de la prostate. Cependant, la sécurité de cet alpha-bloquant irréversible n'a pas été prouvée de manière convaincante et, par conséquent, des bloqueurs concurrents sont utilisés à la place de celui-ci. La prazosine, la térazosine, la doxazosine, la tamsulosine et l'alfuzosine (Cooper et al., 1999) sont largement utilisées et assez largement étudiées pour les adénomes de la prostate. Leur efficacité et leurs effets secondaires, à l'exception de la tamsulosine, sont similaires, bien qu'il existe peu de tests comparatifs directs. La tamsulosine à la dose habituelle (0,4 mg / jour) ne provoque généralement pas d'hypotension orthostatique, mais les tests comparatifs de son efficacité dans l'adénome de la prostate sont également insuffisants. Les expériences sur les animaux permettent de comparer l'activité des bloqueurs adrénergiques, mais cela ne permet toujours pas de juger de leurs effets sur la prostate humaine ni de spéculer sur leur efficacité clinique (Breslin et al., 1993). On ne sait pas encore quels récepteurs α1-adrénergiques de quel sous-groupe sont responsables de la contraction des muscles lisses de la prostate humaine. Cependant, de plus en plus de données montrent que les récepteurs α1d-adrénergiques prédominent (Price et al., 1993; Faure et al., 1994; Faure et al., 1994; Forray et al., 1994). Des études sur les contractions du muscle lisse de la prostate en réponse à la liaison du ligand suggèrent également l’importance des récepteurs α1A-adrénergiques (Forray et al., 1994). Peut-être que des recherches plus poussées dans ce domaine serviront de base au développement et à l'application de bloqueurs α1A sélectifs. Cependant, il est possible que, dans la pathogenèse des troubles obstructifs de l'adénome de la prostate, jouent également le rôle de récepteurs aradrenorceptors d'autres organes, tels que la vessie, la moelle épinière et le cerveau.

Autres maladies. Il existe quelques rapports sur l'efficacité de la prazosine dans l'angor vasospastique, mais plusieurs petits essais contrôlés ne l'ont pas confirmé (Robertson et al., 1983b; Winniford et al., 1983). Certaines études ont montré que la prazosine pouvait réduire la fréquence des spasmes vasculaires des doigts dans la maladie de Raynaud, mais aucun essai comparatif de l’efficacité de la prazosine et d’autres vasodilatateurs (par exemple, les antagonistes du calcium) n’a été mené (Surwit et al., 1984; Wollersheim et al., 1986). La prazosine peut également avoir un effet bénéfique dans d'autres affections impliquant un vasospasme (Spittell et Spittell, 1992). Chez les animaux, la prazosine supprime les arythmies ventriculaires qui se produisent pendant la ligature et la reperfusion des artères coronaires, mais la signification clinique de ce fait n’a pas encore été établie (Davey, 1986). Enfin, la prazosine peut être utile en cas d'insuffisance mitrale et aortique, car elle réduit la charge post-cardiaque. Cependant, d'autres études sont également nécessaires (Jebavy et al., 1983; Stanaszek et al., 1983).

Alcaloïdes de l'ergot [modifier]

Ce sont les premiers α-bloquants détectés. Leurs principales propriétés pharmacologiques ont été décrites dans les ouvrages classiques de Dale (Dale, 1906). Ces propriétés sont extrêmement diverses: les alcaloïdes de l'ergot peuvent, à des degrés divers, agir en tant que bloqueurs ou agonistes partiels des récepteurs α-adrénergiques, de la sérotonine et de la dopamine.

Propriétés chimiques La structure chimique des alcaloïdes de l'ergot est discutée en détail dans le ch. 11. Les médicaments de type ergométrine qui n'ont pas de chaîne latérale peptidique n'ont pas d'effet adréno-bloquant. Parmi les alcaloïdes naturels, l’ergotoxine (un mélange de trois alcaloïdes - ergocornine, ergocristine et ergocryptine) a la plus haute activité de blocage des récepteurs α-adrénergiques. L'hydrogénation du noyau aromatique de l'acide lysergique augmente l'activité de l'a-adréno-bloquant et réduit (même si elle ne l'élimine pas complètement) la capacité des médicaments à stimuler les contractions du muscle lisse induites par les récepteurs de la sérotonine.

Propriétés pharmacologiques. Les alcaloïdes peptidiques naturels et dihydrogénés de l'ergot ont un effet α-adrénoblokiruyuschee. Cette action est assez longue (étant donné que les alcaloïdes de l'ergot sont des bloqueurs compétitifs), mais toujours beaucoup plus courte que celle de la phénoxybenzamine. De plus, ces médicaments sont des antagonistes des récepteurs de la sérotonine très actifs. Les alcaloïdes de l'ergot hydrogénés sont l'un des α-bloquants les plus puissants connus, mais en clinique, en raison des nombreux effets secondaires, ils ne peuvent être utilisés qu'à des doses ne provoquant qu'un blocage minimal des α-adrénorécepteurs.

Les principaux effets des alcaloïdes de l'ergot sont dus à leur action centrale et à leur effet stimulant direct sur les muscles lisses. Ce dernier est observé dans de nombreux organes des muscles lisses (Ch. 11) - par exemple, la dihydroergotaxine peut provoquer des contractions spasmodiques de l'intestin.

Dans le contexte des alcaloïdes peptidiques de l'ergot, la réaction pressive de l'adrénaline peut se transformer en dépresseur (paradoxal). Dans le même temps, tous les alcaloïdes naturels de l'ergot provoquent une augmentation significative de la pression artérielle en raison du rétrécissement des vaisseaux post-capillaires prédominants. L'hydrogénation réduit cet effet, mais la dihydroergotamine a néanmoins un effet vasoconstricteur assez puissant et est, dans une certaine mesure, également retenue dans la dihydroergotaxine. L'ergotamine, l'ergométrine et d'autres alcaloïdes de l'ergot peuvent provoquer un spasme des artères coronaires chez les patients présentant une maladie coronarienne souvent accompagnée d'une ischémie du myocarde et d'une angine de poitrine. Les alcaloïdes de l'ergot provoquent généralement une bradycardie, même si la pression artérielle ne s'élève pas. Cet effet est principalement dû à une augmentation du tonus parasympathique, bien qu'une diminution du tonus sympathique (due à l'action centrale) et un effet inhibiteur direct sur le myocarde ne soient pas exclus.

Effets secondaires Les nausées et les vomissements constituent le principal effet secondaire, en raison duquel il est nécessaire de limiter les doses d'alcaloïdes de l'ergot. L'usage prolongé ou le surdosage d'alcaloïdes de l'ergot peuvent provoquer une ischémie de divers organes (angine de poitrine, gangrène des extrémités) en raison d'un spasme vasculaire (Galeret al., 1991), en particulier dans le contexte de maladies vasculaires existantes. Dans les cas graves, il est nécessaire d’introduire d’urgence des vasodilatateurs. Il n’existe pas de tests comparatifs de divers médicaments dans un état donné, mais apparemment, les vasodilatateurs directs du type nitroprussiate de sodium (Caerlineretal., 1994) sont les plus efficaces. Les effets secondaires des alcaloïdes de l'ergot et leur empoisonnement sont décrits plus en détail au chap. 11. Application. Les principales indications des alcaloïdes de l'ergot sont l'hypotonie postnatale ou l'atonie utérine et la migraine (Mitchell et Elboume, 1993; Saxena et Deyenl, 1992; voir également chap. 11).

À l'heure actuelle, toutefois, des médicaments plus efficaces et plus sûrs sont utilisés pour les migraines, par exemple le sumatriptan et d'autres stimulants de la 5-HT1 (Dechant et Clissold, 1992; voir également le chapitre 11). L'ergométrine et la méthylergométrine sont des remèdes efficaces en cas d'hémorragie postpartum due à une atonie utérine. Apparemment, leur effet est dû à la compression des vaisseaux utérins lors de sa contraction. Pour améliorer les contractions de l'utérus, des dérivés synthétiques de l'hormone neurohypophyse ocytocine sont également utilisés (ch. 56). Ils aident non seulement à arrêter l'hémorragie post-partum, mais également à provoquer ou à renforcer l'activité professionnelle. La dinoprostone (un analogue de la prostaglandine E2) est également efficace dans les hémorragies postpartum et peut être utilisée en cas de réaction insuffisante aux alcaloïdes de l'ergot et aux préparations d'ocytocine (Winkler et Rath, 1999). Les alcaloïdes de l'ergot ont également été utilisés dans le diagnostic de la maladie coronarienne comme moyen de provoquer un spasme des artères coronaires; en tant qu'agents nootropes (Wadworth et Chrisp, 1992); pour le traitement de l'hypotension orthostatique (Stumf et Mitrzyk, 1994). Effet de la bromocriptine sur la production de prolactine - voir ch. 56.

Autres α-bloquants [edit]

Indoramine. Il s'agit d'un bloqueur α1-adrénergique compétitif utilisé dans l'hypertension artérielle. C'est également un inhibiteur compétitif du récepteur H1 et des récepteurs de la sérotonine (Cubeddu, 1988). En association avec l'effet sélectif sur les récepteurs α-adrénergiques, l'indoramine abaisse la pression artérielle, presque sans provoquer de tachycardie. En outre, il réduit la fréquence des attaques du syndrome de Raynaud (Holmes et Sorkin, 1986).

La biodisponibilité de l'indoramine est généralement inférieure à 30%, bien qu'elle puisse varier considérablement. Il est largement métabolisé lors du premier passage par le foie (Holmes et Sorkin, 1986; Pierce, 1990), et certains de ses métabolites restent actifs. Une petite partie du médicament est excrétée sous forme inchangée dans les urines. T1 / 2 indoramina dure environ 5 heures.Les effets secondaires incluent un effet sédatif, une bouche sèche et une éjaculation avec facultés affaiblies. Indoramine est un antihypertenseur assez efficace, mais sa pharmacocinétique est complexe et son rôle dans le traitement de l'hypertension artérielle n'est pas encore clair. Aux États-Unis, il n'est pas disponible.

Labétalol. C'est un puissant β-bloquant, qui exerce également un effet de blocage α1 compétitif. Voir ci-dessous pour plus de détails.

Ketanserin Ce médicament a été mis au point en tant que bloqueur des récepteurs de la sérotonine, mais il a également un effet bloquant α1-adréno. Pour plus de détails, voir ch. 11

Urapidil. Il s'agit d'un nouveau bloqueur agadrénergique sélectif, dont la structure chimique diffère des préparations du groupe prazozine. Il provoque une diminution de la pression artérielle, apparemment due principalement au blocage des récepteurs α1-adrénergiques périphériques, bien qu'il existe des preuves de son action centrale (Cubeddu, 1988; van Zwieten, 1988). Urapidil est rapidement métabolisé (T1 / 2 environ 3 heures). La valeur de l’urapidil pour le traitement de l’hypertension artérielle n’a pas encore été établie. Aux États-Unis, il n'est pas utilisé.

Bunazosin. Cet agadrenobloquant appartient au groupe des pipérazinylquinazolines. Chez les patients souffrant d'hypertension artérielle, il fait baisser la pression artérielle (Harder et Thurmann, 1994). Bunazosin n'est pas disponible aux États-Unis.

Yohimbin. Il s'agit d'un alphabloquant concurrentiel sélectif. Il s'agit d'un alcaloïde alkylamine d'indole isolé à partir de l'écorce de yohimbe Pausinystalia yohimbe et de racines de Rauwolfia Rauwolfia. Par sa structure, il est proche de la réserpine. La yohimbine pénètre facilement dans la barrière hémato-encéphalique et, en raison de son action centrale, provoque une augmentation de la pression artérielle et du rythme cardiaque. En outre, il augmente l'activité motrice et provoque des tremblements. Ainsi, ses effets centraux sont opposés à l'action de la clonidine adrénostimulante a2 (Goldberg et Robertson, 1983; Grossman et al., 1993). En outre, la yohimbine bloque les récepteurs de la sérotonine. Il était autrefois utilisé dans les troubles de la fonction sexuelle chez les hommes; son efficacité à cet égard n’a pas été prouvée, mais l’intérêt pour la yohimbine présentant de tels troubles reprend vie. Il augmente l'activité sexuelle chez les rats (Clark et al., 1984) et peut être utile dans certains cas d'impuissance psychogène (Reid et al., 1987). D'autre part, des données beaucoup plus convaincantes sur l'efficacité de l'impuissance du sildénafil et de l'apomorphine. Plusieurs petites études ont montré que la yohimbine pouvait être utile dans la neuropathie diabétique et l'hypotension orthostatique.

Neuroleptiques. Certaines drogues naturelles et synthétiques de différents groupes chimiques, développées en tant que bloqueurs D2, ont également une action α-adréno-bloquante. Chez les animaux et les humains, la chlorpromazine, l'halopéridol et d'autres antipsychotiques - dérivés de la phénothiazine et de la butyrophénone - ont un effet assez puissant.

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